წყარო: სამედიცინო მიკრო
COVID-19-ის გავრცელების შემდეგ, ორი mRNA ვაქცინა სწრაფად იქნა დამტკიცებული მარკეტინგისთვის, რამაც მეტი ყურადღება მიიპყრო ნუკლეინის მჟავას პრეპარატების შემუშავებაზე.ბოლო წლების განმავლობაში, ნუკლეინის მჟავას წამლებმა, რომლებსაც აქვთ პოტენციალი, გახდნენ ბლოკბასტერები, გამოაქვეყნეს კლინიკური მონაცემები, რომლებიც მოიცავს გულის და მეტაბოლურ დაავადებებს, ღვიძლის დაავადებებს და იშვიათ დაავადებებს.მოსალოდნელია, რომ ნუკლეინის მჟავა წამლები გახდება შემდეგი მცირე მოლეკულური წამლები და ანტისხეულები.ნარკოტიკების სიდიდით მესამე სახეობა.
ნუკლეინის მჟავას წამლების კატეგორია
ნუკლეინის მჟავა არის ბიოლოგიური მაკრომოლეკულური ნაერთი, რომელიც წარმოიქმნება მრავალი ნუკლეოტიდის პოლიმერიზაციის შედეგად და არის სიცოცხლის ერთ-ერთი ყველაზე ძირითადი ნივთიერება.ნუკლეინის მჟავას პრეპარატები არის სხვადასხვა ოლიგორიბონუკლეოტიდები (რნმ) ან ოლიგოდეოქსირიბონუკლეოტიდები (დნმ) სხვადასხვა ფუნქციებით, რომლებსაც შეუძლიათ უშუალოდ იმოქმედონ დაავადების გამომწვევ სამიზნე გენებზე ან სამიზნე mRNA-ებზე დაავადებების სამკურნალოდ გენის დონეზე.
▲ სინთეზის პროცესი დნმ-დან რნმ-დან ცილამდე (სურათის წყარო: bing)
დღეისათვის ძირითად ნუკლეინის მჟავას პრეპარატებს მიეკუთვნება ანტისენსიური ნუკლეინის მჟავა (ASO), მცირე ინტერფერენციული რნმ (siRNA), მიკრორნმ (მირნმ), მცირე გამააქტიურებელი რნმ (saRNA), მესინჯერი რნმ (mRNA), აპტამერი და რიბოზიმი., ანტისხეულების ნუკლეინის მჟავას კონიუგირებული პრეპარატები (ARC) და ა.შ.
mRNA-ს გარდა, ბოლო წლებში მეტი ყურადღება მიექცა სხვა ნუკლეინის მჟავას პრეპარატების კვლევასა და განვითარებას.2018 წელს დამტკიცდა მსოფლიოში პირველი siRNA პრეპარატი (Patisiran) და ეს იყო პირველი ნუკლეინის მჟავა პრეპარატი, რომელიც გამოიყენებდა LNP მიწოდების სისტემას.ბოლო წლებში ასევე დაჩქარდა ნუკლეინის მჟავას პრეპარატების ბაზრის სიჩქარე.მხოლოდ 2018-2020 წლებში არის 4 siRNA პრეპარატი, სამი ASO პრეპარატი დამტკიცებულია (FDA და EMA).გარდა ამისა, აპტამერს, miRNA-ს და სხვა სფეროებს ასევე აქვთ მრავალი პრეპარატი კლინიკურ სტადიაში.
ნუკლეინის მჟავას პრეპარატების უპირატესობები და გამოწვევები
1980-იანი წლებიდან ეტაპობრივად გაფართოვდა სამიზნეზე დაფუძნებული ახალი წამლების კვლევა და განვითარება და აღმოაჩინეს ახალი წამლების დიდი რაოდენობა;ტრადიციული მცირე მოლეკულური ქიმიური პრეპარატები და ანტისხეულების პრეპარატები ავლენენ ფარმაკოლოგიურ ეფექტს სამიზნე ცილებთან შეკავშირების გზით.სამიზნე ცილები შეიძლება იყოს ფერმენტები, რეცეპტორები, იონური არხები და ა.შ.
მიუხედავად იმისა, რომ მცირე მოლეკულურ პრეპარატებს აქვთ მარტივი წარმოების, პერორალური მიღების, უკეთესი ფარმაკოკინეტიკური თვისებების და უჯრედის მემბრანების ადვილად გავლის უპირატესობები, მათ განვითარებაზე გავლენას ახდენს სამიზნის წამლობადობა (და აქვს თუ არა სამიზნე ცილას შესაბამისი ჯიბის სტრუქტურა და ზომა)., სიღრმე, პოლარობა და ა.შ.);Nature2018-ის სტატიის მიხედვით, ადამიანის გენომის მიერ კოდირებული ~20,000 ცილიდან მხოლოდ 3000 შეიძლება იყოს მედიკამენტი და მხოლოდ 700-ს აქვს შემუშავებული შესაბამისი წამლები (ძირითადად მცირე მოლეკულების ქიმიკატებში).
ნუკლეინის მჟავას წამლების ყველაზე დიდი უპირატესობა ის არის, რომ სხვადასხვა წამლების შემუშავება შესაძლებელია მხოლოდ ნუკლეინის მჟავას ბაზის თანმიმდევრობის შეცვლით.ტრადიციულ ცილის დონეზე მომუშავე წამლებთან შედარებით, მისი განვითარების პროცესი მარტივი, ეფექტური და ბიოლოგიურად სპეციფიკურია;გენომიურ დნმ-ის დონის მკურნალობასთან შედარებით, ნუკლეინის მჟავას პრეპარატებს არ გააჩნიათ გენის ინტეგრაციის რისკი და უფრო მოქნილი არიან მკურნალობის დროს.მედიკამენტის მიღება შეიძლება შეწყდეს, როდესაც მკურნალობა არ არის საჭირო.
ნუკლეინის მჟავას პრეპარატებს აქვთ აშკარა უპირატესობები, როგორიცაა მაღალი სპეციფიკა, მაღალი ეფექტურობა და გრძელვადიანი ეფექტი.თუმცა, მრავალი უპირატესობითა და დაჩქარებული განვითარებით, ნუკლეინის მჟავას პრეპარატები ასევე სხვადასხვა გამოწვევების წინაშე დგანან.
ერთი არის რნმ-ის მოდიფიკაცია ნუკლეინის მჟავას პრეპარატების სტაბილურობის გასაძლიერებლად და იმუნოგენურობის შესამცირებლად.
მეორე არის მატარებლების შემუშავება ნუკლეინის მჟავას გადაცემის პროცესში რნმ-ის სტაბილურობის უზრუნველსაყოფად და ნუკლეინის მჟავას პრეპარატების სამიზნე უჯრედების/სამიზნე ორგანოების მიღწევამდე;
მესამე არის წამლის მიწოდების სისტემის გაუმჯობესება.როგორ გავაუმჯობესოთ წამლის მიწოდების სისტემა დაბალი დოზებით იგივე ეფექტის მისაღწევად.
ნუკლეინის მჟავას პრეპარატების ქიმიური მოდიფიკაცია
ეგზოგენურმა ნუკლეინის მჟავას პრეპარატებმა უნდა გადალახონ მრავალი წინააღმდეგობა, რათა სხეულში შევიდნენ როლის შესასრულებლად.ამ დაბრკოლებებმა ასევე გამოიწვია სირთულეები ნუკლეინის მჟავას პრეპარატების შემუშავებაში.თუმცა, ახალი ტექნოლოგიების განვითარებასთან ერთად, ზოგიერთი პრობლემა უკვე მოგვარებულია ქიმიური მოდიფიკაციით.და მიწოდების სისტემის ტექნოლოგიაში გარღვევამ სასიცოცხლო როლი ითამაშა ნუკლეინის მჟავას პრეპარატების შემუშავებაში.
ქიმიურ მოდიფიკაციას შეუძლია გააძლიეროს რნმ-ის წამლების უნარი, წინააღმდეგობა გაუწიოს დეგრადაციას ენდოგენური ენდონუკლეაზებისა და ეგზონუკლეაზების მიერ და მნიშვნელოვნად გაზარდოს წამლების ეფექტურობა.siRNA წამლებისთვის, ქიმიურ მოდიფიკაციას ასევე შეუძლია გააძლიეროს მათი ანტისენსიური ძაფების სელექციურობა, რათა შეამციროს მიზანმიმართული RNAi აქტივობა და შეცვალოს ფიზიკური და ქიმიური თვისებები მიწოდების შესაძლებლობების გასაძლიერებლად.
1. შაქრის ქიმიური მოდიფიკაცია
ნუკლეინის მჟავას წამლების განვითარების ადრეულ ეტაპზე, ნუკლეინის მჟავას ნაერთმა აჩვენა კარგი ბიოლოგიური აქტივობა in vitro, მაგრამ მათი აქტივობა in vivo მნიშვნელოვნად შემცირდა ან მთლიანად დაიკარგა.მთავარი მიზეზი ის არის, რომ უცვლელი ნუკლეინის მჟავები ადვილად იშლება ორგანიზმში არსებული ფერმენტებით ან სხვა ენდოგენური ნივთიერებებით.შაქრის ქიმიური მოდიფიკაცია ძირითადად მოიცავს შაქრის 2 პოზიციის ჰიდროქსილის (2'OH) შეცვლას მეთოქსიდ (2'OMe), ფტორად (F) ან (2'MOE).ამ მოდიფიკაციას შეუძლია წარმატებით გაზარდოს აქტივობა და სელექციურობა, შეამციროს მიზანმიმართული ეფექტები და შეამციროს გვერდითი მოვლენები.
▲ შაქრის ქიმიური მოდიფიკაცია (სურათის წყარო: მითითება 4)
2. ფოსფორმჟავას ჩონჩხის მოდიფიკაცია
ფოსფატის ხერხემლის ყველაზე ხშირად გამოყენებული ქიმიური მოდიფიკაცია არის ფოსფოროთიოატი, ანუ ნუკლეოტიდის ფოსფატის ხერხემალში ჟანგბადი ჩანაცვლებულია გოგირდით (PS მოდიფიკაცია).PS მოდიფიკაციას შეუძლია წინააღმდეგობა გაუწიოს ნუკლეაზების დეგრადაციას და გააძლიეროს ნუკლეინის მჟავას წამლებისა და პლაზმის ცილების ურთიერთქმედება.შებოჭვის უნარი, ამცირებს თირკმლის კლირენსის სიხშირეს და ზრდის ნახევარგამოყოფის პერიოდს.
▲ფოსფოროთიოატის ტრანსფორმაცია (სურათის წყარო: მითითება 4)
მიუხედავად იმისა, რომ PS-ს შეუძლია შეამციროს ნუკლეინის მჟავების და სამიზნე გენების აფინურობა, PS მოდიფიკაცია უფრო ჰიდროფობიური და სტაბილურია, ამიტომ ის მაინც მნიშვნელოვანი მოდიფიკაციაა მცირე ნუკლეინის მჟავებისა და ანტისენსური ნუკლეინის მჟავების ჩარევაში.
3. რიბოზის ხუთწევრიანი რგოლის მოდიფიკაცია
რიბოზის ხუთწევრიანი რგოლის მოდიფიკაციას ეწოდება მესამე თაობის ქიმიური მოდიფიკაცია, მათ შორის ხიდი ნუკლეინის მჟავით ჩაკეტილი ნუკლეინის მჟავა BNA, პეპტიდური ნუკლეინის მჟავა PNA, ფოსფოროდიამიდი მორფოლინო ოლიგონუკლეოტიდი PMO.
4. სხვა ქიმიური მოდიფიკაციები
ნუკლეინის მჟავას პრეპარატების სხვადასხვა საჭიროებების საპასუხოდ, მკვლევარები ჩვეულებრივ ახორციელებენ მოდიფიკაციას და გარდაქმნებს ფუძეებსა და ნუკლეოტიდურ ჯაჭვებზე, რათა გაზარდონ ნუკლეინის მჟავას პრეპარატების სტაბილურობა.
ჯერჯერობით, FDA-ს მიერ დამტკიცებული ყველა რნმ-ის მიზნობრივი პრეპარატი არის ქიმიურად შემუშავებული რნმ-ის ანალოგები, რომლებიც მხარს უჭერენ ქიმიურ მოდიფიკაციას.ცალჯაჭვიანი ოლიგონუკლეოტიდები კონკრეტული ქიმიური მოდიფიკაციის კატეგორიებისთვის განსხვავდებიან მხოლოდ თანმიმდევრობით, მაგრამ მათ ყველას აქვთ მსგავსი ფიზიკური და ქიმიური თვისებები და, შესაბამისად, აქვთ საერთო ფარმაკოკინეტიკა და ბიოლოგიური თვისებები.
ნუკლეინის მჟავას პრეპარატების მიწოდება და მიღება
ნუკლეინის მჟავას პრეპარატები, რომლებიც ეყრდნობიან მხოლოდ ქიმიურ მოდიფიკაციას, ჯერ კიდევ ადვილად იშლება სისხლის მიმოქცევაში, არ არის ადვილი დაგროვება სამიზნე ქსოვილებში და არ არის ადვილი ეფექტური შეღწევა სამიზნე უჯრედის მემბრანაში, რათა მიაღწიოს მოქმედების ადგილს ციტოპლაზმაში.ამიტომ საჭიროა მიწოდების სისტემის სიმძლავრე.
დღეისათვის ნუკლეინის მჟავას წამლის ვექტორები ძირითადად იყოფა ვირუსულ და არავირუსულ ვექტორებად.პირველი მოიცავს ადენოვირუსთან ასოცირებულ ვირუსს (AAV), ლენტივირუსს, ადენოვირუსს და რეტროვირუსს და ა.შ. მათ შორისაა ლიპიდური მატარებლები, ვეზიკულები და მსგავსი.მარკეტინგული მედიკამენტების პერსპექტივიდან გამომდინარე, ვირუსული ვექტორები და ლიპიდური მატარებლები უფრო მომწიფებულია mRNA წამლების მიწოდებაში, ხოლო მცირე ნუკლეინის მჟავების წამლები იყენებენ უფრო მეტ მატარებელს ან ტექნოლოგიურ პლატფორმას, როგორიცაა ლიპოსომები ან GalNAc.
დღემდე, ნუკლეოტიდური თერაპიის უმეტესი ნაწილი, მათ შორის თითქმის ყველა დამტკიცებული ნუკლეინის მჟავა პრეპარატი, გამოიყენება ადგილობრივად, როგორიცაა თვალები, ზურგის ტვინი და ღვიძლი.ნუკლეოტიდები, როგორც წესი, დიდი ჰიდროფილური პოლიანიონებია და ეს თვისება ნიშნავს, რომ ისინი ადვილად ვერ გაივლიან პლაზმურ მემბრანას.ამავდროულად, ოლიგონუკლეოტიდზე დაფუძნებული თერაპიული საშუალებები, როგორც წესი, ვერ კვეთენ ჰემატოენცეფალურ ბარიერს (BBB), ამიტომ ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში (ცნს) მიწოდება ნუკლეინის მჟავას წამლების შემდეგი გამოწვევაა.
აღსანიშნავია, რომ ნუკლეინის მჟავების თანმიმდევრობის დიზაინი და ნუკლეინის მჟავების მოდიფიკაცია ამჟამად დარგის მკვლევარების ყურადღების ცენტრშია.ქიმიური მოდიფიკაციისთვის, ქიმიურად მოდიფიცირებული ნუკლეინის მჟავა, არაბუნებრივი ნუკლეინის მჟავების თანმიმდევრობის დიზაინი ან გაუმჯობესება, ნუკლეინის მჟავას შემადგენლობა, ვექტორის აგება, ნუკლეინის მჟავების სინთეზის მეთოდები და ა.
აიღეთ ახალი კორონავირუსი, როგორც მაგალითი.ვინაიდან მისი რნმ არის ნივთიერება, რომელიც ბუნებაში ბუნებრივი სახით არსებობს, თავად „ახალი კორონავირუსის რნმ“ პატენტის მინიჭება შეუძლებელია.თუმცა, თუ მეცნიერი მკვლევარი გამოყოფს ან ამოიღებს რნმ-ს ან ფრაგმენტებს, რომლებიც ტექნოლოგიაში არ არის ცნობილი ახალი კოროვირუსისგან და გამოიყენებს მას (მაგალითად, ვაქცინად გარდაქმნის), მაშინ ნუკლეინის მჟავას და ვაქცინას შეიძლება მიენიჭოს პატენტის უფლება კანონის შესაბამისად.გარდა ამისა, ხელოვნურად სინთეზირებული ნუკლეინის მჟავის მოლეკულები ახალი კორონავირუსის კვლევაში, როგორიცაა პრაიმერები, ზონდები, sgRNA, ვექტორები და ა.შ., ყველა პატენტირებადი ობიექტია.
დასკვნითი შენიშვნები
ტრადიციული მცირე მოლეკულური ქიმიური პრეპარატებისა და ანტისხეულების წამლების მექანიზმისგან განსხვავებით, ნუკლეინის მჟავას პრეპარატებს შეუძლიათ გააფართოვონ წამლის აღმოჩენა გენეტიკურ დონეზე, ვიდრე ცილები.გასათვალისწინებელია, რომ ჩვენებების მუდმივი გაფართოებით და მიწოდებისა და მოდიფიკაციის ტექნოლოგიების მუდმივი გაუმჯობესებით, ნუკლეინის მჟავა წამლები უფრო მეტ ავადმყოფს გახდის პოპულარიზაციას და ჭეშმარიტად გახდება ფეთქებადი პროდუქტების კიდევ ერთი კლასი მცირე მოლეკულური ქიმიური წამლებისა და ანტისხეულების წამლების შემდეგ.
საცნობარო მასალები:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis/and-sclerosis
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;სიბრძნის ოსტატი."ნუკლეინის მჟავას პრეპარატების პატენტუნარიანობის ანალიზი"
4. CICC: ნუკლეინის მჟავას პრეპარატები, დრო დადგა
Მსგავსი პროდუქტები:
ცხოველთა ქსოვილის პირდაპირი PCR ნაკრები
გამოქვეყნების დრო: სექ-24-2021
